抗癌药物紫杉醇的基因编码研究

蜀哥董事

标题：我国科学家发现了编码抗肿瘤药物紫杉醇的基因。
红豆杉是一种天然的抗癌药物，长期以来，人们认为紫杉醇来源于红豆杉，即“植物熊猫”，但人工合成比较困难。究竟紫杉醇的基因编码为何？为什么要阻止人工合成？从中国农科院获悉，我国科学家首次通过南方红豆杉全基因组序列，在染色体水平成功地组装出高质量的参考基因组，揭示了紫杉醇生物合成抗癌药物的基因基础，并在网上发表了相关研究论文。
该研究将促进紫杉醇异源合成底盘的设计和开发，为我国紫杉醇生物合成与调控的研究和产业发展提供强有力的推动。本课题的研究将加快中国农科院紫杉醇异源合成底盘的设计与开发，有力地推动我国紫杉醇生物合成及其调控的研究与产业化。图片来自中国农科院。
来自珍稀植物的抗肿瘤药物。
紫杉醇是紫豆杉属植物次级代谢产物，是目前世界上使用最广泛的抗肿瘤明星药物。六十年代，美国化学家沃尔和瓦尼从一种红豆杉属植物太平洋杉树的树皮中提取了紫杉醇。1992年，紫杉醇注射液Taxol在20多年的临床研究基础上首次被生产。目前，紫杉醇是植物性抗癌药物中最有效的一种，具有高效、低毒、广谱的特点，对卵巢癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、脑癌、大肠癌等均有明显疗效。
药理学试验结果表明，目前寻求紫杉醇类原料药主要依赖红豆杉提取物和化学半合成工艺。通过溶剂萃取，固相萃取，超临界流体萃取，膜分离，层析分离等分离和提取方法，提取出与紫杉醇结构类似的前体，如巴卡亭Ⅲ，10-去乙酰巴卡亭Ⅲ，然后通过化学修饰法进行大规模生产，得到了紫杉醇的医用原料药。
根据中国农业科学院农业基因组研究所研究员闫建斌的说法，目前紫杉醇的提取和半化学合成方法都严重依赖红豆杉资源，而全球范围内还没有形成大规模的红豆杉原料林基地。
据科学家推断，肿瘤病人在一个疗程中需要消耗2克以上的紫杉醇。这一小部分紫杉醇则需要从4-8棵野生红豆杉树皮中提取。这树皮已经长了50多年。由于红豆杉和紫杉醇的短缺和巨大的医疗需求，使得红豆杉的原料价格长期偏高，供应不足。
据介绍，目前世界上尚无大规模人工种植红豆杉的工程，而野生红豆杉极为稀少，在我国，红豆杉是国家一级珍稀濒危植物，同时，世界上已有42个国家将其列为“国宝”。
揭开紫杉醇合成的神秘。
为了进行这项研究，科学家们利用第三代测序技术，将南方红豆杉的基因组序列用高深度测序饱和度覆盖，然后进行重新拼接，以还原红豆杉的各个染色体序列。
然后，研究者结合辅助基因组组装序列的Hi-C测序法，在整个基因组的空间位置捕捉整染体DNA，确定序列片段在染色体上的方向和顺序，最后确定ATCG在基因组中的四个碱基的排序。
本文利用南方红豆杉单倍体胚乳组织的全基因序列，在染色体水平成功地组装成南方红豆杉优质参考基因。
本研究通过对紫杉醇合成相关基因的基因组定位和协同表达调控，绘制了多个相关基因家族的基因组定位图谱，特别是对P450家族的基因组分布和调控规律进行了研究。本研究首次发现了紫杉醇合成基因在红豆杉9号染色体上的聚集分布现象，并发现了由6个基因串联形成的紫杉醇合成基因簇，它们主要起着前两步催化作用。
未来可以人工合成吗？
获得一个物种的基因组序列对于该物种的研究非常重要。
在紫杉醇被发现后半个多世纪的研究中，科学家对其构效关系、药物剂型、药物来源、临床应用、作用机制等方面进行了深入的研究。但是“红豆杉如何合成紫杉醇这个关键的科学问题，至今还没有得到充分的分析”，闫建斌介绍说：“红豆杉基因组序列的完成，为解决这个关键的科学问题，发展绿色环保、可持续生产的紫杉醇合成策略提供了思路。
另外，本研究也为相关南方红豆杉的研究做出了重要贡献。南方杉木是一种古老的裸子植物。这一参考基因组的发表，填补了裸子植物基因库的空白，为植物进化研究提供了重要依据。利用南半球红豆杉的基因组信息，可以有效地开发该物种的分子标记，直接用于指导相关林木育种，加速红豆杉属物种的遗传改良，实现抗性好、生长快、紫杉醇含量高的全基因选育。
海外红豆杉和紫杉醇的研究开发长期处于领先地位。首次解析红豆杉的基因组，是中国科学家在这方面的重大突破，不仅大大提高了国内相关领域的研究水平，而且有望促进我国紫杉醇的生物合成与调控研究，促进其工业化进程。
流言：红豆杉泡水有用吗？
现在红豆杉已经成为提取紫杉醇的原料，民间有“用红豆杉做茶杯喝水，用红豆杉组织煮白开水或泡酒可以防癌”的说法，真的有效吗？
答案是不行据相关专家介绍，红豆杉木材中紫杉醇含量极低，各部位的含量分布差异较大。喝水时用红豆杉做茶杯，不可能达到有效浓度的紫杉醇，更不可能产生抗癌效果。另外，由于紫杉醇和红豆杉的其他代谢产物都有生物毒性，所以盲目使用红豆杉组织来煮水和泡酒，不仅不能防癌，反而可能对人体有害。
相关医学专家说，紫杉醇抗癌的作用机制非常复杂，它主要是通过与微管蛋白亚基结合，抑制其解聚，阻止其分裂，诱导其凋亡，从而控制癌细胞的生长。使用紫杉醇时，如果剂量不当，会引起白细胞减少、过敏反应、心血管毒性等不良反应。